ઉત્પાદનો

ABL1 જનીનનું BCR જનીનમાં પારસ્પરિક સ્થાનાંતરણ ઓન્કોજેનિક BCR-ABL1 ફ્યુઝન પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિમાં પરિણમે છે, જે હ્યુમન ક્રોનિક માયલોઇડ લ્યુકેમિયા (CML) ની લાક્ષણિકતા ધરાવે છે, જે એક માયલોપ્રોલિફેરેટિવ ડિસઓર્ડર છે, જ્યાં સુધી ઇમાટિનિબ ફેમિલી ઓફ ઇમાટિનિબની રજૂઆત ન થાય ત્યાં સુધી જીવલેણ માનવામાં આવે છે. અવરોધકો (TKI).તેમ છતાં, TKI સારવાર માટે CML સ્ટેમ કોશિકાઓની અસંવેદનશીલતા અને આંતરિક અથવા હસ્તગત પ્રતિકાર હજુ પણ રોગની દ્રઢતા અને પ્રારંભિક સફળ ઉપચારો પછી દર્દીઓમાં અનુભવાતા બ્લાસ્ટિક તબક્કાની પ્રગતિના વારંવાર કારણો છે.અહીં, અમે BCR-ABL1-આશ્રિત ઓટોફેજીમાં MAPK15/ERK8 કિનેઝ માટે સંભવિત ભૂમિકાની તપાસ કરી, જે ઓન્કોજીન-પ્રેરિત લ્યુકેમોજેનેસિસ માટેની મુખ્ય પ્રક્રિયા છે.આ સંદર્ભમાં, અમે આ ઓન્કોજીન દ્વારા સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શનમાં આ MAP કિનેઝ માટે જૈવિક રીતે સંબંધિત ભૂમિકાની અમારી પૂર્વધારણાને પુષ્ટિ આપતા, ઓટોફેજિક વેસિકલ્સમાં ઓન્કોજીનને શારીરિક રીતે ભરતી કરવાની MAPK15 ની ક્ષમતા દર્શાવી.ખરેખર, HeLa કોષોમાં BCR-ABL1 સિગ્નલિંગનું મોડેલિંગ કરીને અને માનવ CML એટલે કે K562 કોષો માટે શારીરિક રીતે સંબંધિત મોડલનો ફાયદો ઉઠાવીને, અમે દર્શાવ્યું કે BCR-ABL1-પ્રેરિત ઓટોફેજી LC3-કુટુંબ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવાની તેની ક્ષમતા દ્વારા MAPK15 દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે. પ્રોટીન, LIR-આશ્રિત રીતે.રસપ્રદ વાત એ છે કે, અમે MAPK15 ને અટકાવવાના હેતુથી ફાર્માકોલોજિકલ અભિગમ દ્વારા BCR-ABL1-પ્રેરિત ઓટોફેજીમાં દખલ કરવામાં પણ સક્ષમ હતા, આ સેલ્યુલર કાર્યના આધારે ઓટોફેજી અને રોગોને અસર કરવા માટે આ કિનાઝ પર કાર્ય કરવાની શક્યતા ખોલી.ખરેખર, આ અભિગમની શક્યતાને સમર્થન આપવા માટે, અમે દર્શાવ્યું છે કે અંતર્જાત MAPK15 અભિવ્યક્તિના અવક્ષયથી BCR-ABL1-આશ્રિત કોષોના પ્રસારને, વિટ્રોમાં, અને ગાંઠની રચના, વિવોમાં અવરોધે છે, તેથી BCR-ABL1 અને વચ્ચે નવલકથા "ડ્રગેબલ" લિંક પ્રદાન કરે છે. માનવ CML.